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创新突破 | 肝胆肿瘤类器官的多组学特征及个性化药物治疗前景

update time:2024-10-23 13:37:51Number of clicks:865

随着科技的不断进步,肿瘤研究中的类器官模型正迎来新一轮的突破。近期发表在《Cell Reports MedicineIF=11.7上的研究通过建立患者来源的肝胆肿瘤类器官(PDHOs),成功揭示了多组学层面的基因调控网络,并通过药物基因组学分析探索个性化治疗的新可能性。




1. 肿瘤类器官生物库的建立


研究团队从中国患者的64例肝胆肿瘤样本中成功培养出类器官,这些类器官保留了原发肿瘤的基因、形态和分子特征。在类器官的建立过程中,研究团队采用了一种优化的培养方法,通过将新鲜的肿瘤组织与特定的培养基相结合,促进肿瘤细胞在三维环境中自我组织。这种三维培养系统能够更好地模拟肿瘤的微环境,确保类器官的生长和分化。此外,研究者还加入了多种小分子和生长因子,以提高类器官的成功建立率和维持其生物特性。经过不断优化,当前的类器官建立成功率超过60%,显著高于以往的研究。值得一提的是,建立的肝胆肿瘤类器官不仅在形态上与原发肿瘤高度相似,而且在遗传特征、基因表达模式以及肿瘤微环境的重建上,也展现出一致性。


1:患者源性肝胆肿瘤类器官生物库的建立


2. 多组学分析揭示肝胆肿瘤基因网络


为深入了解肝胆肿瘤的分子机制,研究团队通过全基因组测序(WGS)、转录组测序(RNA-seq)和染色质可及性分析(ATAC-seq)对64条肝胆肿瘤类器官(PDHOs)进行了全面分析。这一多组学方法绘制了肿瘤类器官的基因调控图谱,揭示PDHOs在基因表达、突变频谱和染色质可及性方面与原发肿瘤的一致性。全基因组测序结果显示,PDHOs保留了原发肿瘤的基因组特征,尤其是关键驱动基因TP53CTNNB1的突变频率显著。此外,其他常见肿瘤相关基因如ARID1AAXIN1也显示出相似的突变模式。转录组分析表明,PDHOsRNA表达谱与原发肿瘤高度一致,进一步验证了其作为肿瘤模型的有效性。染色质可及性分析揭示,PDHOs中染色质开放区域与原发肿瘤相似,显示出保留的基因调控模式。这种多组学整合为理解肝胆肿瘤的生物学特性提供了重要依据,尤其是在识别驱动基因方面,为未来个性化靶向治疗奠定了基础。


2:肝胆肿瘤类器官队列的基因组图谱


3. 转录组与染色质可及性特征


53个肝胆肿瘤类器官(PDHOs)进行的RNA-seq分析显示,不同类器官之间存在明显的转录组差异。这种转录组的多样性反映了肿瘤的异质性,表明不同患者的肝胆肿瘤在基因表达上可能存在显著的变化。这些差异不仅影响肿瘤的生物学特性,还为针对特定分子特征的个性化治疗提供了重要依据。例如,某些类器官可能表现出更高的增殖基因表达,而其他类器官则可能与代谢或免疫反应相关的基因表达上升,这为未来选择合适的治疗策略提供了线索。结合ATAC-seq数据,研究者进一步揭示了肝胆肿瘤类器官中特有的染色质可及性特征。这些可及性特征的分析揭示了特定基因调控元件在肿瘤发生发展中的关键作用。此外,染色质可及性分析还帮助识别出可能的调控因子和信号通路,为理解肝胆肿瘤的分子机制提供了更深层次的见解。这种整合的转录组和染色质可及性分析不仅有助于识别肝胆肿瘤的关键调控网络,也为临床提供了基于分子特征的个性化治疗的新思路。


3:肝胆肿瘤类器官转录组分析


4. 药物筛选与敏感性分析


为了进一步验证肝胆肿瘤类器官(PDHOs)在药物研发中的应用潜力,研究团队进行了大规模的药物筛选实验,涵盖了多种抗癌药物和代谢相关化合物。筛选共测试了265种与代谢和表观遗传相关的化合物,以及36种临床常用的抗癌药物。通过高通量药物筛选,研究者观察到不同类器官对这些药物的反应存在显著差异。结果显示,某些类器官对特定药物的敏感性较高,而另一些则表现出耐药性,这与它们的基因突变和分子特征密切相关。例如,具有TP53突变的类器官对某些抗癌药物表现出较高的敏感性,而在Wnt信号通路发生改变的类器官中,对其他药物的反应则截然不同。这表明,类器官模型可以有效模拟不同肿瘤亚型的药物反应,为精准医疗提供了理想的研究平台。

4:药物敏感性的药物基因组学建模

5. 药物基因组学与临床意义


药物基因组学分析在本研究中发挥了关键作用,帮助研究者建立了肝胆肿瘤类器官(PDHOs)的药物反应评分(DRS)。通过整合全基因组、转录组和表观基因组的数据,研究团队能够识别出潜在的药物-基因互作,进而揭示特定突变如何影响药物的敏感性和耐药性。这种系统化的分析为个性化治疗提供了重要的科学依据。例如,研究发现RUNX1启动子突变与某些药物的敏感性显著相关。具有该突变的类器官在药物筛选中表现出更高的响应率,表明RUNX1的状态可能成为预测治疗效果的生物标志物。这样的发现不仅为患者制定个性化治疗方案提供了指导,也为未来临床实践中的药物选择奠定了基础。此外,药物基因组学的应用可以帮助医生根据患者的具体基因组特征制定更为精准的治疗策略,最大限度地提高治疗效果,减少不必要的副作用。通过建立药物反应的预测模型,研究者希望能在临床中实现更高效的个性化治疗,提高肝胆肿瘤患者的生存率和生活质量。


5:综合药物基因组学分析重新定义药物反应


6. 未来展望与应用潜力


这项研究展示了肝胆肿瘤类器官作为研究平台的巨大潜力,不仅可以用于探索肿瘤的分子机制,还为个性化药物治疗提供了新思路。通过进一步优化类器官培养和药物筛选方法,个性化治疗在未来的肿瘤治疗中将扮演更加重要的角色。

(Editor:admin)

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