骨关节炎.（OA）是世界范围内最常见的退行性关节疾病，导致关节剧烈疼痛、行动不便和生活质量下降。对于骨性关节炎的治疗选择仅限于姑息治疗，或在疾病末期进行全关节置换术。因此，迫切需要针对骨性关节炎关节软骨退行性变的治疗策略。到目前为止，大多数体外骨关节炎模型都是基于软骨外植体或单层培养的软骨细胞建立的。然而，人类软骨外植体差异性大，可扩展性差，单层培养的软骨细胞出现去分化表型，并且这些系统中使用的促炎化合物通常远高于生理浓度。

来自瑞士巴塞尔大学生物医学系的Ivan Martin教授带领研究团队在Biomaterials（IF=12.8）上发表了题为“Engineered human osteoarthritic cartilage organoids”的文章。研究团队开发了一种新型的OA软骨类器官，结合OA发病特征，受先前构建hBMSC软骨内骨化模型的启发，以骨髓间充质干细胞为起始，诱导其向软骨分化，关键在于特定炎症因子刺激的巧妙施加。经多技术深度剖析，模型完美呈现OA关键特质：软骨基质退变、细胞代谢失衡、软骨细胞肥大及力学性能改变。

通过改良方案，用健康供体 hBMSC 经 14 天软骨分化（阶段 1），后 14 天（阶段 2）肥大分化并补充含 IL-1β、IL-6、TNFα的炎性因子混合物（INFL）造模 OA 软骨类器官。随后进行特定标志物染色，分泌蛋白及基因表达水平分析。综合显示构建类器官呈现 OA 软骨退变特质，为后续研究奠定模型基础。


分析OA软骨类器官对临床OA治疗候选药物的反应，详细分析了IL-1Ra、TGFβ-3、BMP2、LDN四种药物，发现IL-1Ra在OA软骨类器官上表现出最佳疗效。


为验证 IL-1Ra 在 OA 软骨类器官中的作用是否契合患者情况，采用 OA 关节健康区骨软骨（OC）组织塞实验。INFL 处理致 OC 组织 GAG 含量低于对照，尤其关节软骨层细胞周区域近于无，IL-1Ra 处理后多数软骨细胞被 GAG 阳性基质环绕，虽因样本变异性致其作用无显著差异，但番红O阳性面积量化仍有印证。基因表达分析中，切下软骨下层排除骨细胞干扰，发现 INFL 降 COL2A1 而升 IL-6、MMP13 表达，加 IL-1Ra 则逆转此趋势，使降解指数近于对照，尽管差异未达显著，仍表明工程化 OA 软骨类器官成果于人体软骨外植体具病理生理对应性，为 IL-1Ra 应用于 OA 治疗提供依据。


运用高效液相色谱-质谱联用分析IL-1Ra作用的分子机制，发现IL-1 Ra治疗的效果可能是通过改变翻译后修饰过程介导的，抑制C/EBPβ的磷酸化激活最终达到治疗效果。


针对分析所得蛋白激酶靶点，使用精准靶向靶点药物，分析治疗效果，为OA 发病机制探秘、新型疗法筛选开辟全新路径。