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NAC-Organ助力新靶点发现 | TrkB有望成为治疗肝纤维化的潜在靶点

更新时间:2023-05-09 10:12:00点击次数:954

肝纤维化是慢性肝病发展、恶化的关键中间环节,是以肝内肌成纤维细胞(Myofibroblast, MF)过度增生及弥漫性细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)过度沉积和异常分布为表现的病理过程。肝纤维化的持续发展会导致肝脏正常生理结构破坏,肝实质细胞代谢和分泌功能受损,进一步恶化会诱发肝硬化、肝细胞癌等恶性病变。在全球范围内慢性肝病仍然是重要的健康危害因素,每年有超过200万人死于肝病,其中肝硬化并发症和肝细胞癌是主要致死因素。我国拥有世界上最多的肝脏疾病人口,其中慢性肝病导致的肝硬化、肝癌已成为我国重要的医疗负担。肝纤维化是多种早期慢性肝病向终末期肝病发展的中间环节,包括慢性乙型病毒性肝炎(CHB)、慢性丙型病毒性肝炎(CHC)、酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、自身免疫性肝病等。近年来,NASH的患病率正在迅速增长,特征是肝细胞死亡和炎症,并可能进一步发展为纤维化,以及进一步的不良肝脏结局,如肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭,纤维化严重程度是NASH期间肝脏相关和全因死亡的重要指标。干预和逆转肝纤维化进程是治疗慢性肝病、预防终末期恶性事件的最重要阶段和最有效手段。传统肝纤维化研究需要使用动物模型,造模周期长同时又受种属差异的影响,朴衡科技采用NAC-Organ技术建立的体外人源化肝纤维化模型可以实现高通量机制研究和药物筛选,帮助用户实现靶点、药效的高效验证。


近日,复旦大学附属中山医院的姚群燕主任医师、沈锡中教授和朴衡科技总经理宋光启博士在hepatology杂志上发表名为“Tyrosine kinase receptor B attenuates liver fibrosis by inhibiting TGF-β/SMAD signaling”的研究论文(图1),该论文发现TGF-β能够通过E3泛素连接酶Nedd4-2,介导TrkB蛋白的降解。过表达TrkB蛋白能抑制TGF-β/SMAD信号通路,减轻肝纤维化。这些发现表明TrkB是一个有效的肝纤维化的抑制子,有望成为治疗肝纤维化的潜在靶点。


研究人员在动物模型和人慢性疾病模型的标本中发现,在纤维化的进程中,TrkB的表达是逐渐下降的。为了进一步验证TrkB在HSC细胞中的功能,研究者采用了朴衡科技的NAC-organ肝纤维化模型,在人源化体外3D模型中证实在细胞中过表达TrkB能抑制肝星状细胞的激活和增殖,达到缓解纤维化的目的。该结果也在动物体内模型中得到了验证。

图▲3D NAC-Organ肝纤维化模型证实TrkB可以有效抑制肝星状细胞(红色)的增殖


根据上述实验,研究者发现在HSC中TrkB与TGF-β/SMAD信号通路形成一个负反馈调控肝纤维化。首先,在肝纤维化进程中TrkB基因显著上调,TrkB上调,通过抑制TGFβ/SMADs信号通路,从而抑制了HSC的增殖和活化。

图▲肝星状细胞中TrkB对肝纤维化的调控机制示意图


肝纤维化发生与发展涉及的分子机制复杂,使得抗纤维化治疗靶点的选择面临诸多不确定性,严重限制了抗肝纤维化药物的研发效率,临床上目前尚无有效的药物逆转肝纤维化的进展,临床试验也屡屡受挫。因此本研究对深入研究肝纤维化发生与发展的分子机制,同时挖掘潜在的有效治疗靶点,具有极其重要的学术、社会意义。


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